我院李勤喜教授课题组于2021年3月8日在Oncogene上在线发表了题为“c-Src facilitates tumorigenesis by phosphorylating and activating G6PD”的研究论文。该论文揭示了原癌基因SRC编码的非受体酪氨酸激酶c-Src通过磷酸化并激活葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）,增强戊糖磷酸途径通量，促进肿瘤发生发展的机制。

戊糖磷酸途径的代谢产物NADPH和核糖-5-磷酸是细胞脂肪酸、核酸等合成代谢的重要原料，同时NADPH能抵抗细胞内氧自由基（ROS）的升高，保护细胞免受ROS的损伤，因此，戊糖磷酸途径的激活在肿瘤细胞增殖中起重要作用。在该项研究中，研究团队发现c-Src能与戊糖磷酸途径的限速酶G6PD直接相互作用并磷酸化G6PD的Tyr112位点，进而促进其酶活性。在酶的动力学上，Tyr112位点的磷酸化能降低G6PD与其底物葡萄糖-6-磷酸的Km值，同时增强Kcat值，从而增强G6PD的催化活性。敲除G6PD及敲除后回补G6PD-Y112F突变体均显著削弱肿瘤细胞内NADPH和核糖-5-磷酸的生成，进而削弱其增殖、成瘤能力。同时，在临床结直肠癌样品中，c-Src的活性和G6PD Tyr112位点的磷酸化密切相关，表明c-Src磷酸化G6PD Tyr112可能在肿瘤的发生发展中起重要的作用。总之，该研究发现了c-Src通过激活戊糖磷酸途径的限速酶G6PD增强戊糖磷酸途径通量，以最大程度满足肿瘤细胞增殖需求的机制，为将G6PD作为肿瘤治疗靶点及将G6PD-Y112的磷酸化水平作为肿瘤预后评估的潜在指标提供了证据。

李勤喜教授团队近年来一直从事c-Src调控肿瘤代谢的研究，曾发现c-Src能磷酸化并激活糖酵解的限速酶己糖激酶HK（Zhang J et al., 2017, Nature communications）及另一个关键酶PFKFB3（Ma H et al., 2020, Cell Reports），增强糖酵解的速率，促进肿瘤发生发展。

伟德BETVlCTOR1946李勤喜教授为本文的通讯作者，伟德BETVlCTOR1946博士后马欢欢和博士生张凤琼为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金（U1705287和91857102）和伟德国际官网登录入口细胞应激生物学国家重点实验室开放研究基金（SKLCSB2020KF002和SKLCSB2019KF005）的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41388-021-01673-0

（图/文 李勤喜课题组）