近日，我院邓贤明教授课题组在药物化学研究领域重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表题为“Discovery and Identification of Small Molecules as Methuosis Inducers with in Vivo Antitumor Activities”的研究论文，首次报道了具有体内药效的可诱导多种肿瘤细胞产生巨泡式死亡的活性化合物，为发展没有靶向药物或耐药的难治性肿瘤（如三阴性乳腺癌）的治疗药物提供了新思路。

巨泡式死亡（Methuosis）是有别于凋亡、坏死与自噬的一种新的细胞死亡方式，其特征在于细胞产生空泡化，空泡之间相互融合，最终细胞质中充满巨大液泡，从而导致细胞死亡。由于不通过经典的凋亡途径起作用，巨泡式死亡诱导剂有望克服临床常见的凋亡诱导剂的耐药问题，并且有望用于目前尚无有效治疗手段的癌症，如三阴性乳腺癌。因此，开发巨泡式死亡诱导剂在肿瘤治疗领域具有重要意义。该研究团队通过表型筛选，从自身构建的特色聚焦化合物库中找到了能够引起细胞空泡化的化合物，经过进一步的结构优化与改造，获得了空泡效果显著，对多种肿瘤细胞(包括MDA-MB-231, A375, HCT116, MCF7等)具有生长抑制活性（IC₅₀ = 0.33 ~ 2.61 μM），而对非肿瘤细胞(MCF10A)生长无抑制作用（IC₅₀ > 10 μM）的小分子化合物Cpmd. 13。机理研究表明，Cmpd. 13能选择性地显著诱导细胞产生空泡化，空泡的产生与线粒体、内质网、自噬体无关，而与巨胞饮、溶酶体、内体密切相关；它通过诱导巨泡式死亡而抑制肿瘤细胞的生长与增殖。更重要的是，Cmpd. 13在三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的裸鼠异种移植瘤模型中表现出了良好的治疗效果，代表了首例具有体内药效的巨泡式死亡诱导剂，首次在体内验证了通过诱导巨泡式死亡作为新的肿瘤治疗策略的可能性。该工作发表后得到了国际同行的关注，与感兴趣的新药研发公司的转让合作也在洽谈中。

该论文的主要工作由博士后黄伟（共同第一作者）、博士生孙细欢（共同第一作者）、李云展、硕士生何志祥承担，得到了合作者哈佛医学院张建明博士的大力帮助，通讯作者为邓贤明教授。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和伟德国际官网登录入口校长基金等的资助。

原文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00753

                                                    （生科办）