近日，我院邓贤明教授课题组在肿瘤研究领域重要期刊《Cancer Research》上发表题为“Targeting BRK-positive Breast Cancer with Small-Molecule Kinase Inhibitors”的研究论文，首次报道了具有体内药效BRK小分子抑制剂XMU-MP-2能够作为乳腺癌治疗的潜在药物。

BRK是一种在多种肿瘤中高表达的蛋白激酶。在本研究中，研究人员首先对TCGA及Curtis两大乳腺癌数据库进行分析，发现BRK的表达与乳腺癌患者的生存率呈显著负相关，说明BRK在乳腺癌的发生发展中具有重要作用。因此，开发以BRK为靶点的小分子化合物在乳腺癌治疗中具有广阔的应用前景。通过“以化合物为中心”的高通量筛选策略，应用“靶向细胞毒”筛选平台，该研究团队发现并优化了以BRK为靶标的小分子化合物XMU-MP-2，它不仅能够显著地抑制BRK的激酶活性和下游信号通路，还能够促进BRK高表达的乳腺癌细胞凋亡（IC₅₀在nM级别）。进一步的研究表明，XMU-MP-2是一个ATP竞争型抑制剂，通过与BRK的ATP结合口袋结合，有效地抑制BRK的激酶活性。同时，在BRK稳转Ba/F3细胞和BRK阳性乳腺癌细胞的小鼠移植瘤中，XMU-MP-2都表现出了优异的抑癌效果。不仅如此，当XMU-MP-2与HER2抑制剂CP724,714或雌激素受体（ER）抑制剂他莫昔芬联用时，均表现出明显的协同作用。该工作验证了激酶BRK可望作为乳腺癌治疗的药物靶标，为乳腺癌的靶向治疗提供新策略。这是邓贤明教授课题组继去年发现促进肝脏再生激酶MST1/2小分子抑制剂（Science Translational Medicine, 2016）后在激酶靶向药物研究中的又一成果。

该论文的主要工作由博士研究生蒋捷、贵甫和硕士研究生何志祥共同承担，并与瑞金医院血液学研究所、中山大学孙逸仙纪念医院、哈佛医学院等单位合作完成，通讯作者为厦大邓贤明教授、血研所任瑞宝教授和哈佛医学院张建明博士。该研究得到了国家自然科学基金委和中央高校基本科研业务费等的资助。

原文链接：http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/0008-5472.CAN-16-1038.

（伟德BETVlCTOR1946）图/文李莉