2015年5月7日，Autophagy正式接受尤涵教授课题组研究论文《Chaperone-mediated autophagy prevents apoptosis by degrading BBC3/PUMA》。细胞自噬激活在一定条件下能够抑制凋亡发生，其机理一直是个迷。分子伴侣诱导的自噬（CMA）是3大自噬方式的一种，近年研究发现CMA与肿瘤发生密切相关，机理尚无报道。BH3-only 家族分子PUMA是诱导线粒体凋亡的关键分子，该分子的表达上调对凋亡发生至关重要，但是该分子在蛋白翻译后的修饰及其降解机制尚不清楚。

该研究小组发现PUMA是CMA的底物。通过敲低CMA关键分子Hsc70或者溶酶体受体LAMP-2A抑制CMA活性，均能上调PUMA蛋白稳定性，同时肿瘤细胞发生显著凋亡。进一步实验发现，PUMA蛋白的Ser10位点一旦磷酸化，能够阻止CMA对PUMA的降解。其机理如下，Ser10位点磷酸化能够促进PUMA蛋白在线粒体的定位、进而抑制PUMA与Hsc70的相互作用，从而抑制PUMA的溶酶体降解。该研究小组还发现：IKKβ激酶负责诱导Ser10位点磷酸化，并且该过程是TNFα诱导PUMA蛋白水平上升的重要机理。利用基因敲入细胞，该小组阐明PUMASer10位点发生磷酸化或者人为抑制CMA功能，均能显著增加PUMA稳定性，最终促进TNFα诱导的细胞凋亡。这一研究的生物学意义在于：阐明自噬抑制凋亡的分子机理；揭示了IKKβ-PUMA在促进TNFα诱导细胞凋亡中的功能和分子途径。同时，CMA对PUMA的负向调控有可能介导其参与肿瘤发生发展的过程。

该研究工作得到了科技部（973课题）、国家自然科学基金委等的经费支持。尤涵课题组的谢玮博士为该论文的第一作者。

（生科办）