2021年11月30日，细胞应激生物学国家重点实验室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、伟德BETVlCTOR1946邓贤明教授课题组在《EMBO Molecular Medicine》上合作发表题为“A new ALK inhibitor overcomes resistance to first- and second-generation inhibitors in NSCLC”（http://doi.org/10.15252/emmm.202114296）的研究论文，首次报道了新一代ALK抑制剂XMU-MP-5，它有效克服第一代、第二代ALK抑制剂所产生的非小细胞肺癌临床耐药突变。这项研究为新一代ALK靶向药物研发提供了全新的先导化合物，有望为ALK抑制剂临床耐药的患者带来新希望。

染色体重排产生的融合基因EML4-ALK是引发非小细胞肺癌的重要致癌基因之一。从2011年FDA批准Crizotinib作为第一代EML4-ALK的小分子抑制剂上市开始，目前临床上使用的ALK抑制剂取得了显著的临床疗效，但随着用药时间的延长，病人不可避免地产生了对现有药物的耐药突变。邓贤明教授课题组基于自主构建的聚焦化合物库，利用蛋白结构导向的化合物设计和靶向细胞毒高通量筛选平台，获得了一个具有高活性和高选择性的ALK抑制剂XMU-MP-5，它能够在细胞和移植瘤模型中均有效抑制EML4-ALK驱动的肿瘤生长。结构生物学研究揭示了XMU-MP-5与ALK激酶区结合的新模式，为其克服已知临床耐药突变提供了可能。令人惊喜的是，XMU-MP-5能够有效克服第一代和第二代ALK抑制剂所诱导的临床耐药突变，尤其是ALK^L1196M和ALK^G1202R。利用原位原发的EML4-ALK及其突变的小鼠肺癌模型，进一步证实了XMU-MP-5具有优异的体内药效，能够使小鼠肺部肿瘤显著消退。该研究为发展新一代的ALK靶向药物提供了重要的先导化合物，有望用于解决现有ALK抑制剂在临床使用中产生的耐药问题。

该论文由伟德BETVlCTOR1946、暨南大学生命科学技术学院、北京大学基础医学院、上海交通大学国家转化医学中心等单位合作完成，共同第一作者博士生鲁岳、黄晓星负责化合物的筛选和活性表征，博士生庄仲极负责该系列化合物的设计、合成与优化，张建明教授、云彩红教授、陈良教授和邓贤明教授为共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委和中央高校基本科研业务费等的资助。

【邓贤明教授团队简介】

邓贤明教授团队针对重大疾病相关通路和靶标，围绕“新颖激酶”开展创新药物发现研究。近五年相关成果以通讯作者（或共同通讯）发表在Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等杂志，6项专利成果实现技术转让。

原文链接：http://doi.org/10.15252/emmm.202114296

（图/文邓贤明课题组）