水痘是一种具有高度传染性的儿童常见皮肤疾病，由水痘-带状疱疹病毒（VZV）初次感染导致。全球每年至少有1.4亿例新发水痘病例、420万例水痘严重并发症病例以及4200例死亡，约30%患过水痘的儿童在成年后会因潜伏于神经的VZV重新激活而发生带状疱疹。疫苗免疫是预防水痘的有效方式。WHO目前唯一推荐的水痘减毒疫苗采用“水痘病毒减毒冈株”（vOka），该毒株由VZV野生型POka毒株经多次细胞传代获得。近年来多国真实世界数据显示，现有水痘疫苗有效降低了儿童水痘发病率，但是在接种者中陆续发现由vOka株导致的带状疱疹病例，相关研究也证明了vOka为混合毒株且仍具有神经感染与潜伏能力，这说明vOka存在导致疫苗株相关带状疱疹的安全隐患。因此，研制新一代更安全的水痘减毒活疫苗将有助于提高人们对水痘疫苗的接受程度，从而更好地建立水痘的人群免疫屏障。实验室联合美国罗格斯大学新泽西医学院构建了首个具有皮肤与神经双减毒性能的新型水痘减毒活疫苗VZV-7D，应用多种体内外模型系统验证了该疫苗的临床前安全性与免疫原性，为该疫苗进入临床试验提供重要支持。该研究也可为基于功能基因组学与反向遗传学技术开展新型病毒疫苗研究提供线索与思路。

在该研究中，研究人员构建了毒力因子ORF7表达缺失的VZV Oka株VZV-7D，并应用多种体内外感染模型，包括人皮肤与神经细胞体外模型、人皮肤/神经组织嵌合小鼠模型、豚鼠模型、棉鼠模型和灵长类动物模型，系统验证了VZV-7D的皮肤与神经组织减毒表型可避免引发水痘以及长期潜伏后再激活产生带状疱疹的潜在危害，具有发展为新型水痘减毒疫苗所需的关键安全性。该研究同时证明，尽管VZV-7D对人皮肤与神经细胞明显减毒，但仍可以在人胚肺二倍体细胞、人PBMC和人树突状细胞中正常感染与复制，能够有效刺激人树突状细胞免疫功能成熟、促进病毒抗原递呈与T细胞激活，具有发展为新型水痘减毒疫苗所需的体内适度复制与激活免疫反应的重要功能特性。该研究进一步通过多种实验动物的免疫实验证明，VZV-7D在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和食蟹猴中均能诱导出VZV特异且持久的抗体与细胞免疫反应，免疫效力与vOka相当，具有良好的免疫原性。该研究为VZV-7D作为新型水痘减毒疫苗开展临床试验提供了重要基础。该疫苗已完成I期临床试验并初步证实其在人体同样具有较好的耐受性与免疫原性，现已进入II期临床试验阶段。此外，VZV基因组具有外源基因容量大的优势，新型VZV-7D疫苗株也可为进一步发展新型多价载体疫苗提供重要基础。

皮肤与神经双减毒水痘疫苗VZV-7D潜在的安全性与有效性

近日，该研究成果以题为“Development of a skin- and neuro-attenuated live vaccine for varicella”的论文在线发表于《自然•通讯》（Nature Communications）。夏宁邵教授团队的工程师王玮、博士生潘德全、博士生付文锟和北京万泰生物药业股份有限公司研发总监叶祥忠为该论文共同第一作者。夏宁邵教授、朱桦教授（Hua Zhu，美国罗格斯大学）、程通教授和张军教授为该论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项和传染病防治国家科技重大专项等资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28329-1

（图/文 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心）