2022年5月24日，细胞应激生物学国家重点实验室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、伟德BETVlCTOR1946邓贤明教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上合作发表题为“PIKfyve inhibitors against SARS-CoV-2 and its variants including Omicron”的研究工作，报道了能够有效抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2，尤其是包含Omicron在内的多种新冠病毒突变体感染的新型磷脂激酶PIKfyve的小分子抑制剂。

由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的COVID-19疫情自2019年底爆发以来已经造成全球范围内上百万例死亡。虽然已研制多种疫苗以及中和抗体以抵御病毒大流行，但由于新冠病毒基因组极易突变，当前的防疫和治疗手段具有很高的失效风险。更令人担忧的是，当前疫苗对迅速传播的新冠病毒突变体Omicron的保护效力严重减弱，且大多数中和抗体都对其无效。鉴于新冠突变病毒对公共卫生造成的极大威胁，新颖抗病毒小分子药物的研制和使用已迫在眉睫。目前仅有有限的几款抗病毒药物被批准用于抗新冠的紧急使用。因此，寻找潜在的分子靶标并开发有效的抗病毒活性小分子是抗新冠药物研发的重点和难点。

PIKfyve是一类磷脂激酶，其通过合成PI5P以及PI(3,5)P2，进而参与内膜稳态的调控。PIKfyve活性受到抑制时，细胞内将产生大量的特征性空泡。有报道表明，PIKfyve抑制剂apilimod能够有效阻断新冠病毒进入宿主细胞。虽然apilimod早已进入了针对COVID-19的临床试验（NCT04446377），但是由于apilimod在前期针对克罗恩肠病及类风湿性关节炎的临床实验中表现出极低的血浆浓度和不理想的生物利用度，因此，apilimod对COVID-19的临床有效率并不容乐观。邓贤明教授团队先前在针对肿瘤细胞巨泡式死亡的研究中发现了一系列结构新颖的PIKfyve小分子抑制剂。其中，XMU-MP-7与PIKfyve具有优越的结合活性（K_d= 6.4 nM）和较为理想的药代动力学性质。XMU-MP-7能够有效抑制SARS-CoV-2感染宿主细胞，半抑制浓度EC₅₀在nM级别。同时，XMU-MP-7还表现出较低的细胞毒性（CC₅₀> 15 μM）。在针对SARS-CoV-2四种主要突变体Alpha、Beta、Delta及Omicron的抑制活性测定中，XMU-MP-7同样表现不俗。其在四株突变株中的EC₅₀比瑞德西韦Remdesivir低50~100倍，比最新上市的Paxlovid抗病毒成分PF-07321332低10倍以上。

初步的药效机制探索表明，XMU-MP-7能够诱导宿主细胞内吞体/溶酶体功能障碍，使细胞内出现大量的胞浆空泡。SARS-CoV-2病毒依赖于宿主细胞的内吞途径入胞，其S蛋白在Cathepsin水解酶作用后才能进行病毒-细胞膜融合。XMU-MP-7将SARS-CoV-2阻滞在宿主细胞巨大的胞浆空泡中，并以时间依赖和浓度依赖的方式抑制了Cathepsin B的激活，进而阻断了新冠病毒的入胞过程。更为令人惊喜的是，PIKfyve抑制剂在病毒感染时（entry）以及感染后（post-entry）都能够有效抑制病毒复制及核衣壳蛋白的表达。PIKfyve抑制剂能够快速起效，在20分钟内即能诱导显著的胞浆空泡。而且，即使只使用PIKfyve抑制剂处理细胞4小时，就能够维持空泡阻断病毒长达2-4天。

综上，该工作发现新型PIKfyve小分子抑制剂XMU-MP-7能够在体外有效抑制SARS-CoV-2及其主要突变体的入胞过程，提示靶向PIKfvye以干扰宿主细胞内吞途径将是阻断新冠病毒感染的有效方式。同时，该工作也为发展具有自主知识产权的抗新冠药物提供了有潜力的先导化合物。

该论文由伟德BETVlCTOR1946、厦门市疾病预防控制中心、伟德国际官网登录入口公共卫生学院等单位合作完成，共同第一作者为伟德BETVlCTOR1946博士生苏静宜、厦门市疾病预防控制中心郑靖主任技师、伟德BETVlCTOR1946黄伟博士以及伟德国际官网登录入口公共卫生学院张雅丽博士，厦门市疾病预防控制中心李莉主任技师、伟德BETVlCTOR1946李莉助理教授和邓贤明教授为共同通讯作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中央高校基本科研业务费和福建省卫生科技计划项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01025-8

【邓贤明教授团队简介】

邓贤明教授团队针对重大疾病相关通路和靶标，围绕“新颖激酶”开展创新药物发现研究。近五年相关成果以通讯作者（或共同通讯）发表在Nature、Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等杂志，6项专利成果实现技术转让。

（图/文 邓贤明课题组）