新冠肺炎疫情发生以来，林树海课题组开展了一系列代谢相关研究，先后合作鉴定了新冠肺炎不同发病阶段的代谢标志物（National Science Review 2020），以及新冠肺炎产妇患者的乳汁蛋白质与代谢物异常分析（Signal Transduction and Targeted Therapy 2020），为更好理解新冠肺炎的代谢特征提供科学证据。由于绝大多数新冠肺炎患者都康复了，有必要进一步理解新冠肺炎康复者的代谢变化，并研判可能出现的后遗症。

8月9日，林树海课题组在《PNAS》发表题为Plasma metabolome and cytokine profile reveal glycylproline modulating antibody fading in convalescent COVID-19 patients的研究论文。该研究通过开展新冠肺炎康复者的血浆代谢组学，鉴定到甘氨酰脯氨酸（Gly-pro）在新冠肺炎康复但抗体消退者的血浆中累积，并进而发现甘氨酰脯氨酸可以调控新冠抗体的水平。

在该研究工作中，林树海课题组与合作团队采集新冠肺炎康复受试者携带抗体，新冠肺炎康复受试者但抗体消退以及健康志愿者的血浆标本，开展靶向代谢组学和炎症因子的定量分析。结果发现，甘氨酰脯氨酸在健康志愿者的血浆中的浓度为0.185±0.138微摩尔；在新冠肺炎康复受试者携带抗体的血浆中的浓度为0.593±0.451 微摩尔；在新冠肺炎康复受试者但抗体消退的血浆中的浓度范围为0.825±0.302 微摩尔。

由于甘氨酰脯氨酸可由DPP4催化产生，故使用西格列汀（DPP4抑制剂）可以降低甘氨酰脯氨酸的水平。又由于甘氨酰脯氨酸可由脯氨酸肽酶降解，故使用N-苄氧羰基-L-脯氨酸（脯氨酸肽酶抑制剂）可以升高甘氨酰脯氨酸的水平。

于是，研究人员使用SARS-CoV-2 RBD蛋白片段单剂腹腔注射BALB/c雌鼠，并检测免疫细胞亚群（生发中心的B细胞（GC B cells），滤泡辅助性T细胞（Tfh）和浆细胞（plasma cells），以阐明甘氨酰脯氨酸可以调节抗体免疫应答。结果发现，注射甘氨酰脯氨酸或N-苄氧羰基-L-脯氨酸均可以显著下调免疫细胞亚群的水平，但甘氨酰脯氨酸和DPP4抑制剂西格列汀的联合给药可以逆转甘氨酰脯氨酸带来的负面效果。

本研究显示，不同新冠抗体水平的受试者体内血浆中甘氨酰脯氨酸浓度有显著差异，且哺乳动物接种新冠疫苗的中和抗体水平的确受到甘氨酰脯氨酸的调节，提示甘氨酰脯氨酸可以作为鉴定或区分不同抗体水平的接种新冠疫苗的受试者。考虑到临床用DPP4抑制剂可以下调甘氨酰脯氨酸的水平，推测服用DPP4抑制剂有助于维持或升高新冠肺炎康复者或接种新冠疫苗以后的中和抗体水平。

伟德BETVlCTOR1946为第一完成单位。我院林树海、武汉市金银潭医院尚游、香港浸会大学蔡宗苇和中科院武汉病毒所周溪为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金和伟德国际官网登录入口科技领军人才团队项目等的资助。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2117089119

（图/文 林树海课题组）