2016年2月9日，国际肝癌研究学术期刊Hepatology在线发表了尤涵教授课题组的最新研究成果“FoxO3 Inactivation Promotes Human Cholangiocarcinoma Tumorigenesis and Chemoresistance via Keap1-Nrf2 Signaling”，该文章揭示了FoxO3-Keap1/Nrf2通路在胆管癌耐药中的核心地位和分子机制。

胆管癌是一类起源于上皮细胞的恶性肿瘤，根据其解剖部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌，是一种恶性程度极高且预后差的肿瘤，近年来发病人数呈显著上升趋势。患者就诊时往往已到肿瘤晚期。与其他胃肠道肿瘤相比，胆管癌患者对化疗敏感性差，但其耐药机理尚不清楚。

FoxO与Nrf2都是转录因子，二者在调节细胞抗氧化应激过程中起决定性作用。近年来大量研究证明：Nrf2的过度活化是导致大多数人类肿瘤耐药的核心机理。该研究小组发现：FoxO转录因子家族成员FoxO3的失活导致Nrf2信号通路的过度激活，使肿瘤细胞中活性氧（ROS）水平下调，在氧化应激刺激下能够提高细胞存活率，促进胆管癌细胞的耐药。Keap1是介导Nrf2泛素化降解的关键蛋白，该小组发现FoxO3是Keap1的上游转录因子，并且这一转录调控只在人源细胞中存在。在临床胆管癌样本中， FoxO3与Keap1的表达存在显著正相关性，而与Nrf2的蛋白水平和转录活性呈显著负相关性。该小组进一步利用裸鼠移植瘤模型检测FoxO-Nrf2主轴在介导胆管癌耐药中的重要性，发现抑制FoxO3使移植瘤对化疗药物处理完全不敏感，但是联合敲低FoxO3和Nrf2能够逆转耐药。这一研究不仅揭示了胆管癌耐药的分子机制，还为临床胆管癌的诊断及治疗提供了新的潜在靶点。

该研究工作得到了科技部（973课题）、国家自然科学基金委等的经费支持，还得到了浙江大学生命科学研究院以及上海东方肝胆外科医院的大力帮助。尤涵教授课题组的管丽博士为该论文的第一作者。

（生科办）