由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）持续大流行造成了巨大的公共卫生负担。尽管已经有多个新冠疫苗上市，但SARS-CoV-2变异株的不断出现对疫苗的有效性带来了巨大挑战。病毒基因组突变可能会在病毒传染性、致病性和抗原性等多方面改变SARS-CoV-2的生物学表型。但更重要的是，病毒刺突蛋白（S）的氨基酸突变可能导致病毒对由自然感染或疫苗接种诱导的免疫产生逃逸。与之前的变异株相比，Omicron（B.1.1.529）变异株（包括 BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4和BA.5等）的传染性和免疫逃逸能力都显著增强。传统疫苗的研发思路可能难以应对新冠病毒的快速变异，迫切需要发展能实现广谱保护的广谱新冠疫苗。

  发展广谱新冠疫苗最关键的难题是如何构建出能够诱导广谱保护的免疫原。为此，夏宁邵教授团队提出了一种“谱系嵌合-突变补丁”的免疫原构建策略，即通过对抗原性差异大的毒株进行S蛋白的结构域嵌合重组和突变改造，评价筛选出免疫原性强、抗原性互补程度高的免疫原组合，实现更广谱的抗原性覆盖。在该研究中，研究人员将B.1.620变异株S蛋白的N端结构域（NTD）与Gamma变异株的受体结合域和S2亚基（RBD-S2）嵌合重组，并在此基础上引入其他影响抗原性的RBD突变，成功构建了免疫原性强、抗原性与原型S蛋白（STFK）互补的嵌合免疫原STFK1628x及STFK1628y。其中，由STFK和STFK1628x组成的二价疫苗在动物中诱导了高滴度的广谱中和抗体，能有效地中和各类VOC和VOI变异株，包括Omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4和BA.5。在仓鼠攻毒模型中，证实该疫苗能够高效保护新冠原型株和Beta、Omicron变异株的直接攻击。更重要的是，该研究还表明该二价疫苗可以阻断病毒从接种过疫苗的仓鼠传播到未接种过疫苗的个体。值得一提的是，两种新的免疫原STFK1628x及STFK1628y均是在Omicron出现之前设计构建的，却能高效诱导针对Omicron各种变异株的广谱中和抗体，表明该研究提出的免疫原构建新策略具有前瞻性。这些研究结果阐明了新冠变异株S蛋白的抗原性和免疫原性特征，可为开发COVID-19通用疫苗提供新思路。

  近日，该研究成果以题为“Lineage-mosaic and mutation-patched spike proteins for broad-spectrum COVID-19 vaccine”的研究论文在线发表于《细胞》子刊《细胞•宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）。国家工程中心博士后巫洋涛、博士后王邵娟、博士后张雅丽、博士后袁伦志、郑清炳高级工程师、博士生魏敏、博士生施洋为该论文共同第一作者。国家工程中心夏宁邵教授、香港大学管轶教授、国家工程中心袁权教授、香港大学朱华晨副教授、福建省妇幼保健院曹华教授、国家工程中心张军教授和张天英助理教授为该论文共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门市科技计划项目等资助。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(22)00524-8

（图/文 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心）