甲基转移酶METTL3（methyltransferase like 3）负责mRNA的N6-腺苷甲基修饰（m⁶A），通过多种机制调控基因表达和蛋白翻译过程，广泛参与调节细胞生命活动以及多种疾病的发生发展过程。METTL3一直被认为是一个经典的核蛋白。它是否存在胞浆定位？核质转位的调控机制及功能如何？目前尚不清楚。

近日，我院尤涵教授研究团队在Nature Communications上发表题为METTL3 acetylation impedes cancer metastasis via fine-tuning its nuclear and cytosolic functions的研究论文。该研究揭示乙酰化修饰动态调控METTL3的核质定位以及肿瘤侵袭转移的分子机制。

该团队在多种肿瘤细胞系以及临床肿瘤组织样本中发现：METTL3核质分布规律与肿瘤的侵袭转移潜能高度相关。其中高转移的肿瘤细胞中，METTL3以胞核分布为主；低/无转移肿瘤细胞中，METTL3以胞浆分布为主。该研究进一步发现：METTL3乙酰化修饰导致其核质分布差异；p300和SIRT1分别负责METTL3 K177位点的乙酰化/去乙酰化修饰；乙酰化削弱METTL3入核，将其阻滞在胞质，导致转录组m⁶A整体修饰水平显著降低；其中促转移相关基因（包括IL-6等）显著下调；但是乙酰化诱导的METTL3胞质定位能够显著促进蛋白翻译，上调抑制转移的蛋白表达水平。该工作还揭示肿瘤微环境中的IL-6可以激活AMPK-SIRT1信号通路，促进METTL3去乙酰化并入核，显著上调整体m⁶A水平，进一步提高IL-6表达，从而形成正反馈环路。该正反馈调节环路对肿瘤转移至关重要。利用移植瘤动物模型，该团队还发现联合使用阿司匹林（ASP）与烟酰胺（NAM）可以通过乙酰化METTL3抑制肿瘤转移。

该工作首次揭示METTL3核质转位的机制与功能；解析炎症信号通过调控表观转录修饰影响肿瘤转移的机制；阐明ASP/NAM药物联用在抗肿瘤转移中的潜力及其分子机制。

伟德BETVlCTOR1946博士研究生李垣佩、贺枭妞为论文共同第一作者。伟德BETVlCTOR1946尤涵教授为该论文通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34209-5

（图/文 尤涵课题组）