适应性产热（Adaptive thermogenesis）是机体对外界刺激的一种代谢性产热机制，在调节能量稳态中起着重要作用，对于维持机体体温促进动物在寒冷环境下的生存至关重要。棕色和米色脂肪组织是非颤抖性产热的主要组织。棕色和米色脂肪细胞的产热活性主要依赖于解偶联蛋白1 (Uncoupling protein 1，UCP1)。UCP1是一种位于线粒体内膜上的蛋白质，通过耗散电子传递链产生的质子梯度来产生热量。Ucp1的高表达是维持棕色或米色脂肪细胞高产热活性所必需的。冷刺激可以通过激活交感神经分泌肾上腺素作用于棕色和米色脂肪细胞的β3-肾上腺素受体，激活肾上腺能信号通路，促进PPARγ及其协同调控因子对Ucp1等产热基因的转录调控。依赖肾上腺素能激活的适应性产热降低会导致肥胖易发。因此，促进产热可能是控制肥胖的有效方法。

米色脂肪细胞（Beige adipocytes）是一种“棕色样”细胞，在哺乳动物出生后的白色脂肪中形成，以应对各种外部刺激如长时间的寒冷刺激。米色脂肪细胞具有多房小脂滴形态，线粒体致密，UCP1表达高，产热能力强。激活米色脂肪组织可显著促进全身能量消耗。在缺乏米色脂肪细胞的小鼠中可以观察到肥胖和相关的代谢障碍。然而，米色脂肪发育和功能维持的调控机制还有待进一步阐明。

SOX4是调控干细胞特性、分化和多种发育途径的重要发育转录因子。近日，伟德BETVlCTOR1946李博安教授与郭慧玲助理教授团队在《Theranostics》发表论文，发现在长期冷刺激下，SOX4可以通过促进PRDM16-PPARγ复合体形成促进米色脂肪细胞介导的适应性产热。

实验组发现小鼠长期冷刺激之后，SOX4在皮下脂肪组织中显著上调。脂肪细胞或褐色脂肪细胞特异性敲除SOX4的小鼠表现出明显的冷不耐受，能量消耗降低，米色脂肪细胞形成减少，相关的产热基因如Ucp1基因表达显著减少。此外，这些小鼠在高脂饮食中更容易产生肥胖，并伴有严重的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和炎症。在细胞水平上，前脂肪细胞SOX4的缺失可以抑制米色脂肪细胞的发育，在成熟的米色脂肪细胞中敲低SOX4显著减少产热相关基因的表达和能量代谢。前脂肪细胞特异性表达SOX4的转基因小鼠(Pref1-Sox4) 在高脂喂养下产热显著高于野生型小鼠，表现出对高脂诱导的肥胖抵抗。通过RNA-seq，ChIP-qPCR, FAIRE assay等实验分析，发现SOX4依赖与PPARγ结合，招募PRDM16，形成一个转录复合体驱动Ucp1等产热基因表达促进热量产生，对抵抗寒冷和肥胖有重要的生理意义。

伟德BETVlCTOR1946博士生沈焕明、何婷、王帅、硕士生侯玲凤是该文章的共同第一作者，李博安教授和郭慧玲助理教授为该文章的共同通讯作者。本项目得到国家重点研发计划（2020YFA0112300）、国家自然科学基金（81972458，32071150）、福建省健康教育联合研究项目（2019-WJ-34）的资助。

论文链接：https://www.thno.org/v12p7699.htm

（图/文 李博安课题组）