严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019, COVID-19）自2019年以来在全世界范围内持续蔓延。肺纤维化作为COVID-19最典型的后遗症之一，其发生发展机制仍需进一步深入研究，用于治疗SARS-COV-2引发肺纤维化的治疗药物也亟待开发。

N蛋白（Nucleocapsid）作为SARS-CoV-2的结构蛋白之一，与病毒RNA基因组成串珠状结合，组成核糖核蛋白复合体，以维持病毒基因组的正确构象。N蛋白序列高度保守性，并且具有很强免疫原性，被认为是一个良好的治疗靶点与分子检测指标。

2023年3月16日，我院吴乔、林天伟和药学院李福男三个课题组合作在Cell Chemical Biology发表题为“Therapeutic potency of compound RMY-205 for pulmonary fibrosis induced by SARS-CoV-2 nucleocapsid protein ”的研究成果，揭示了SARS-CoV-2编码的N蛋白通过激活肺成纤维细胞促进肺纤维化进程，并开发出有效的抗纤维化的小分子化合物RMY-205。

研究者发现SARS-CoV-2编码的N蛋白通过激活肺成纤维细胞诱导肺纤维化。机制上，N蛋白通过抑制FKBP12与TGF-β受体（TβR1）的结合，促进TβR1自身多聚化，从而激活下游转录因子Smad3入核，调控促纤维化相关基因的表达，最终促进肺纤维化的进程。通过进一步的筛选，研究者鉴定出能够有效抑制N蛋白引起肺纤维化的小分子化合物RMY-205。RMY-205直接靶向Smad3的MH1区域，维持Smad3 MH1和MH2区域的紧密结合，从而抑制TβR1对Smad3的磷酸化。通过搭载N蛋白的AAV在小鼠体内诱导肺纤维化，也证实了RMY-205对N蛋白诱导的小鼠肺纤维化具有良好的抑制效果。最后，研究者对RMY-205进行药代动力学分析表明，口服RMY-205的生物利用率（bioavailability）达到了37.6%，具备良好的成药可能性。同时，RMY-205作为有效的Smad3抑制剂，也能够对Adriamycin诱导的小鼠肾纤维化有显著的抑制作用，提示RMY-205具有治疗多种器官纤维化的潜力。

综上所述，本文阐明了SARS-CoV-2引发肺纤维化的全新分子机制，并筛选出一种以Smad3为靶点，有效干预肺纤维化的小分子化合物RMY-205，为治疗SARS-CoV-2引发的肺纤维化提供了新思路和新颖的先导化合物。

该论文的共同第一作者为博士生张致远、硕士生鞠翠钰、博士生吴流政、硕士生颜晗以及博士生洪文斌；共同通讯作者为吴乔教授，李福男副教授和林天伟教授。

论文链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00053-3

（图/文 吴乔课题组）