结直肠癌是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大主要原因。免疫疗法是目前比较热门的肿瘤治疗方法，但只有10%-15%的结直肠癌患者受益于免疫治疗，有研究表明免疫疗法响应率低与T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）等免疫细胞浸润产生的免疫抑制作用密切相关。肿瘤微环境在肿瘤免疫抑制中起主要作用，而肿瘤相关的细胞外基质作为免疫抑制微环境中的重要成分，是近年来肿瘤免疫微环境研究的重要热点。

Periostin是一种分泌性的细胞外基质蛋白，在肿瘤转移微环境、肿瘤干细胞微环境、肿瘤血管周微环境、肿瘤转移前微环境、肿瘤纤维化微环境以及骨髓微环境等肿瘤微环境中高表达。欧阳高亮教授课题组之前的研究表明，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）来源的Periostin通过Integrin-FAK-Src信号介导肿瘤细胞YAP/TAZ活化，促进肿瘤细胞增殖和分泌IL6，肿瘤细胞等细胞来源的IL6则可促进CAFs的活化和Periositn的分泌，CAFs来源的Periostin和肿瘤细胞来源的IL6两者相互调控，共同促进结直肠癌发生（Ma H, et al. Cell Reports, 2020）。该研究从肿瘤细胞与CAFs相互作用的角度，揭示了Periostin调控结直肠癌发生的机制，但对Periostin在结直肠癌肿瘤免疫抑制微环境中的功能及其作用机制并不清楚。

2023年2月28日，我院吴甜甜助理教授和欧阳高亮教授团队在Cell Reports发表研究论文Periostin deficiency reduces PD-1⁺ tumor-associated macrophage infiltration and enhances anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer。在之前的研究基础上，该课题组进一步发现Periostin通过增加PD-1⁺ TAMs的浸润来促进结直肠癌肿瘤细胞免疫逃逸，进而提出联合抑制Periostin和PD-1蛋白表达来抑制结直肠癌发展的治疗策略。

该研究应用小鼠结直肠原位肿瘤和皮下肿瘤模型，发现敲除Periostin后免疫检查点PD-1在肿瘤组织中的表达水平显著下调，并且CAFs来源的Periostin与PD-1分布及TAMs浸润之间存在空间位置相关性。进一步研究发现Periostin缺失显著减少小鼠结直肠癌肿瘤微环境中PD-1⁺ TAMs的浸润，并增加CD8⁺ T细胞的浸润。研究表明，PD-1⁺ TAMs直接吞噬肿瘤细胞能力显著弱于PD-1^- TAMs，Periostin通过Integrin-ILK-NF-κB信号通路促进PD-1在TAMs上的表达，但从Periostin敲除小鼠中分离的TAMs却具有更强的吞噬肿瘤细胞能力。研究还发现，Periostin可诱导TAMs表达IL-6和IFN-γ，TAMs产生的IL-6和IFN-γ则可诱导结直肠癌肿瘤细胞PD-L1的表达，促进肿瘤细胞免疫逃逸。结直肠癌临床样本结合数据库分析也表明在结直肠癌患者中Periostin的表达与巨噬细胞的浸润及PD-1的表达呈正相关关系。该研究进一步联合抑制Periostin和PD-1表达，发现联合抑制可显著抑制小鼠结直肠癌的进展，增强抗PD-1治疗抑制小鼠结直肠癌的疗效，为结直肠癌的肿瘤免疫治疗提供了新思路。

该论文的第一作者为博士生魏甜，通讯作者为吴甜甜助理教授和欧阳高亮教授。该研究工作得到了国家自然科学基金和福建省自然科学基金等的资助和支持。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00101-8

（图/文 欧阳高亮课题组）